Un caso di granuloma anulare indotto da Topiramato

Un caso di granuloma anulare indotto da Topiramato

Azzurra Iacoangeli
Istituto di Dermatologia, Università Cattolica del Sacro Cuore-Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Roma, Italia

CASO CLINICO

Una paziente di 39 anni giunge a visita dermatologica per la comparsa di multiple lesioni anulari dal margine infiltrato , eritematoso, non desquamante e atrofia centrale localizzate a livello degli arti inferiori (figura 1 e 2). Le lesioni, intensamente pruriginose, erano comparse da circa 8 mesi e non erano state responsive a terapia topica con steroide e inibitore della calcineurina. Nel sospetto di granuloma anulare si effettuava biopsia cutanea incisionale di una delle lesioni ottenendo il seguente referto istopatologico a conferma della diagnosi: “cute sede nel derma superficiale e medio di un diffuso infiltrato granulomatoso interstiziale di istiociti con associata degenerazione e frammentazione delle fibre collagene ,deposizione di mucina e presenza di granulociti eosinofili”.

In considerazione della refrattarietà delle lesioni e della sintomatologia pruriginosa alle terapie abituali si effettuava revisione della letteratura nel sospetto di granuloma anulare indotto da farmaco in riferimento agli unici due farmaci assunti dalla paziente per un’emicrania cronica: Fremanezumab e Topiramato. Un’associazione tra l’assunzione di Topiramato e l’insorgenza di granuloma anulare veniva descritta in alcuni case reports [1] e pertanto si decideva, in accordo con la paziente,di tentare la sospensione del suddetto farmaco.

Alla visita di follow-up effettuata due mesi dopo la sospensione, si osservava netta riduzione dell’eritema e dell’infiltrazione delle pregresse lesioni di cui permanevano esiti iperpigmentati con sostanziale riduzione del prurito (figura 3).

DISCUSSIONE

Il granuloma anulare è una malattia granulomatosa cutanea del gruppo dei granulomi non infettivi. E’ una condizione benigna e spesso autolimitante che si presenta nella sua forma tipica con placche o papule di colore rosato o eritematoso disposte in configurazione anulare o arciforme,con tendenza all’estensione in maniera centrifuga. Le lesioni di solito non causano prurito o dolore e hanno sede sulle superfici dorsali e laterali delle dita, sul dorso di mani e piedi,sulle salienze articolari [2].

L’eziopatogenesi del granuloma anulare è in gran parte sconosciuta. La malattia è stata associata a diabete mellito, malattie della tiroide, traumi lievi, iperlipidemia, infezioni (virus Epstein-Barr, virus dell’immunodeficienza umana, virus varicella-zoster, tubercolosi), vaccini, tumori maligni e alcuni farmaci [5]. Alcuni autori ritengono che il granuloma anulare sia causato da una reazione di ipersensibilità di tipo ritardato, più specificamente una reazione Th1 con produzione di interferone-gamma che stimola i macrofagi a rilasciare metalloproteinasi determinando i reperti istologici tipici: la degenerazione focale del collagene attorno al quale si dispone un infiltrato granulomatoso costituito da linfociti, fibrociti e macrofagi con deposizione di mucina.

Oltre alla presentazione più comune denominata granuloma anulare localizzato, altre varianti cliniche del granuloma anulare includono: 1. il granuloma anulare generalizzato, caratterizzato da numerose papule rosee disposte sul tronco e sulle estremità 2.il granuloma anulare perforante, caratterizzato da elementi papulari ombelicati che a livello istologico presentano un’eliminazione transepidermica del materiale necrobiotico dermico 3. la variante a grandi placche e 4. la variante profonda,caratterizzata da noduli sottocutanei[2,3,4].

A causa del carattere spontaneamente regressivo delle lesioni, di solito in un periodo di tempo variabile da qualche mese a qualche anno, talvolta si può scegliere l’astensione terapeutica. Nonostante la mancanza di evidenze robuste sul trattamento nelle sue forme tipiche è possibile accelerare la risoluzione delle lesioni mediante corticoterapia locale, topica o intralesionale. Sono stati inoltre segnalati miglioramenti dopo biopsia, puntura, incisione e crioterapia delle lesioni di granuloma anulare. La fototerapia e l’idrossiclorochina hanno mostrato successo in alcuni piccoli studi e case reports. Gli inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa hanno dimostrato efficacia nel trattamento del granuloma anulare generalizzato e recalcitrante, pur essendo stati segnalati casi indotti o esacerbati dagli stessi.[7]

Nei casi di granuloma anulare refrattario ai trattamenti abituali si deve escludere l’eziologia farmaco-relata. In letteratura sono stati descritti casi di granuloma anulare in associazione a molteplici farmaci tra cui allopurinolo, diclofenac,inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa,  calcioantagonisti[6]. Sono stati descritti inoltre 4 casi associati a topiramato [1], una molecola dai meccanismi d’azione multipli utilizzata nel trattamento dell’epilessia, dell’emicrania e delle dipendenze da alcol e droghe. Nei casi descritti le lesioni di granuloma anulare erano principalmente distribuite alle estremità inferiori con una latenza di comparsa di alcuni mesi dall’inizio del farmaco e un tempo variabile di risoluzione della malattia cutanea da due settimane a un mese dopo la sospensione, in linea con l’andamento osservato nella caso della nostra paziente.

Referenze

  1. Heras-González S, Piqueres-Zubiaurre T, Martínez de Salinas-Quintana A, González-Pérez R. Granuloma Annulare Possibly Secondary to Oral Treatment With Topiramate. Actas Dermosifiliogr. 2017 Dec;108(10):952-954. English, Spanish. doi: 10.1016/j.ad.2017.03.016. Epub 2017 Jul 13. PMID: 28712438.
  2. Rubin CB, Rosenbach M. Granuloma annulare: a retrospective series of 133 patients. Cutis. 2019 Feb;103(2):102-106.
  3. Ronen S, Rothschild M, Suster S. The interstitial variant of granuloma annulare: Clinicopathologic study of 69 cases with a comparison with conventional granuloma annulare. J Cutan Pathol. 2019 Jul;46(7):471-478.
  4. Gabaldón VH, Haro-González-Vico V. Lack of an association between generalized granuloma annulare and malignancy: A case-control study. J Am Acad Dermatol. 2019 Jun;80(6):1799-1800.
  5. Imadojemu S, Rosenbach M. Advances in Inflammatory Granulomatous Skin Diseases. Dermatol Clin. 2019 Jan;37(1):49-64.
  6. Chen A, Truong AK, Worswick S. The role of biologics in the treatment of chronic granuloma annulare. Int J Dermatol. 2019 May;58(5):622-626.
  7. Wang J, Khachemoune A. Granuloma Annulare: A Focused Review of Therapeutic Options. Am J Clin Dermatol. 2018 Jun;19(3):333-344.

Fig.1 – Multiple placche di granuloma anulare diffuse agli arti inferiori in associazione a lesioni escoriate causate da grattamento.

Fig.2 – Dettaglio delle lesioni osservate: placche anulari, non desquamanti,dal bordo eritematoso e infiltrato e il centro roseo e atrofico.

Fig.3 – Chiazze iperpigmentate, non infiltrate e non più pruriginose a due mesi dalla sospensione di Topiramato.