Terenzio Cosio, Elena Campione, Luca Bianchi
UOSD Dermatologia Roma Tor Vergata
I retinoidi, derivati della vitamina A, sono largamente utilizzati nell’acne, nelle malattie infiammatorie cutanee, discheratosiche e infettive, oltre che in oncoematologia, fin dagli anni ‘50.
La prima generazione è composta da retinoidi naturali, ottenuti modificando i gruppi polari della vitamina A (retinolo, tretinoina, isotretinoina e alitretinoina). La seconda generazione è costituita da composti monoaromatici, in cui un anello benzenico sostituisce l’anello cicloesene (etretinato e acitretina). La terza generazione è costituita da molecole poliaromatiche, risultanti dalla ciclizzazione di una catena laterale (adapalene, bexarotene e tazarotene). Il trifarotene è un retinoide di quarta generazione recentemente sintetizzato, altamente specifico per i recettori RAR-γ cutanei.
Il trifarotene influenza tre diverse vie, identificate da un’analisi dell’espressione genica su larga scala:
- Idratazione cutanea: il trifarotene induce i canali cutanei peptidil arginina deiminasi 1 e acquaporina-3 e, quindi, influenza le funzioni di barriera cutanea;
- Adesione cellulare: il trifarotene indebolisce gli emidesmosomi, riducendo l’adesione intercellulare. La minore coesione tra i cheratinociti ne spiega le proprietà comedolitiche;
- Proteolisi: il trifarotene sottoregola le metalloproteinasi della matrice (MMP), che agiscono come enzimi proteolitici su elastina e collagene, migliorando così la struttura della pelle
Il Trifarotene è stato testato per il trattamento dell’acne moderata e severa del volto e dorso, e dell’ittiosi congenita, dimostrandone la sicurezza e la tollerabilità. Nessun trial clinico randomizzato di alta qualità sta attualmente valutando il trattamento dei linfomi cutanei primari con trifarotene.
A differenza degli altri retinoidi, il trifarotene agisce selettivamente sui RAR-γ riducendo gli effetti avversi di RAR-β, e offre un profilo clinico più favorevole rispetto ai farmaci a doppia azione sia su RAR-β che su RAR-γ, come tretinoina e derivati. Poiché RAR-γ è molto più abbondante degli altri recettori dei retinoidi nella pelle, questa potrebbe essere la ragione per aumentare gli studi sull’uso del trifarotene nei disturbi della pelle, come già visto con i retinoidi della generazione precedente. Il trifarotene è l’ultimo retinoide approvato per il trattamento dell’acne dalla FDA in oltre 20 anni.
La somministrazione topica si è dimostrata sicura, ben tollerata e più efficace del veicolo nel ridurre le lesioni sia non infiammatorie che infiammatorie nell’acne del viso e del tronco. Ad oggi, due studi di fase III, in doppio cieco, randomizzati, controllati con veicolo, di 12 settimane hanno valutato l’effetto , la sicurezza e l’efficacia del trifarotene 50 μg/g topico. Nello studio PERFECT 1, sono stati reclutati un totale di 1208 pazienti divisi in due bracci: 612 sono stati trattati con trifarotene e 596 hanno ricevuto placebo. Nello studio PERFECT 2, 1212 pazienti sono stati arruolati e randomizzati in due trattamenti: il primo gruppo era costituito da 602 pazienti, che avevano ricevuto trifarotene, mentre il gruppo placebo comprendeva 610 pazienti. Per entrambi gli studi, gli endpoint primari erano il tasso di risoluzione delle lesioni del viso, determinato dall’Investigator’s Global Assessment (IGA), e la variazione del numero assoluto di lesioni non infiammatorie e infiammatorie del viso dal basale alla settimana 12.
Gli endpoint secondari erano il tasso di risoluzioni delle lesioni del tronco, secondo il Physician’s Global Assessment (PGA), e variazione del numero assoluto di lesioni non infiammatorie e non infiammatorie del tronco dal basale alla settimana 12. Il profilo di sicurezza è stato valutato in termini di eventi avversi (EA), tollerabilità locale, segni vitali e test di laboratorio di routine. In entrambi gli studi, alla settimana 12, sono stati raggiunti gli endpoint primari e secondari e i risultati sono stati altamente significativi (p <0,001) a favore del trifarotene, dimostrando la sua sicurezza, efficacia e tollerabilità nel trattamento dell’acne sia del viso che del tronco. Blume-Peytavi et al. Hanno ottenuto risultati comparabili in uno studio multicentrico in aperto su 453 pazienti, raggiungendo un tasso di successo globale del 57,9% dopo un trattamento di 52 settimane con crema al trifarotene 50 μg/g nell’acne sia del viso che del tronco, valutati da IGA e PGA, rispettivamente come endpoint primari e secondari. Eventi avversi sono stati osservati nel 12,6% dei pazienti, soprattutto durante il primo trimestre di trattamento; erano di gravità da lieve a moderata e includevano prurito, eritema, bruciore, bruciore e secchezza. Rari eventi avversi gravi consistevano in sensazione di scottatura solare, dermatite allergica, dolore ed erosione cutanea nel sito di applicazione, con conseguente interruzione del trattamento nell’1,9% dei partecipanti. Tutti i soggetti hanno riportato un miglioramento dell’indice di qualità della vita alla settimana 52.
Inoltre, il trifarotene svolge sia funzioni immunoregolatorie, portando ad un aumento dell’espressione del fattore di crescita trasformante-β (TGF-b) e dell’interleuchina-4, sia cheratoplastiche, aumentando l’espressione delle cheratine K1, K5, K10, K14 e K16. Inoltre, sembra che il trifarotene, come altri retinoidi, possa avere un ruolo nella modulazione del microbiota cutaneo. Infine, il trifarotene indebolisce gli emidesmosomi, interferendo con l’adesione cellulare. La migrazione dei cheratinociti, causata dal farmaco, ne media la proprietà comedolitica. Il trifarotene, tramite RAR-γ, provoca un’aumentata espressione della transglutaminasi 1, favorendo la coesione dei cheratinociti negli strati basali, spiegandone il razione nell’ittiosi lamellare. Il razionale per l’uso del trifarotene nei linfomi cutanei a cellule T sembra dovuto alla promozione dell’apoptosi e della differenziazione, sovraregolando le caspasi 3 e 8, p21 e p27.
Studi futuri del trifarotene, così come già evidenziato da retinoidi di generazioni precedenti, si concentreranno sul suo utilizzo nel non-melanoma skin cancer, nelle infezioni micotiche e nel photoaging.
References
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