Roflumilast 0,15% crema nella Dermatite Atopica: studi INTEGUMENT 1 e 2

Roflumilast 0,15% crema nella Dermatite Atopica: studi INTEGUMENT 1 e 2

Valerio Gneo
UOSD Dermatologia, Policlinico di Roma Tor Vergata, Università di Roma Tor Vergata

La dermatite atopica è una malattia infiammatoria della cute a carattere cronico-recidivante che può interessare tutti i gruppi di età con una prevalenza del 20% nella popolazione pediatrica e del 5% in quella adulta. Si presenta con varie manifestazioni cutanee, fra le quali chiazze eritematose poco definite, papule e placche con o senza desquamazione associate a lesioni da grattamento, lichenificazione, secchezza cutanea ed è causa di sintomi quali prurito e dolore che impattano sulla qualità di vita del paziente.

La cute dei pazienti con dermatite atopica è caratterizzata da un disregolazione dell’immunità innata e adattativa con un’espressione etereogenea di citochine che promuove la malattia; tra i fattori alla base di tale disregolazione immunitaria si ha l’incrementata attività delle fosfodiesterasi 4 nei leucociti mononucleati. A tal proposito, vari studi in vitro e in vivo hanno dimostrato le proprietà antinfiammatorie degli inibitori topici della PDE4.

La fosfodiesterasi 4 è un enzima critico nella modulazione della concentrazione intracellulare di adenosina monofosfato ciclica (cAMP), un importante mediatore intracellulare della risposta flogistica. L’utilizzo di inibitori di PDE4 determina un incremento della concentrazione intracellulare di cAMP e una riduzione dei livelli di IL-2, IL-4, IL-5, Tumor Necrosis Factor α (TNFα) e interferon γ (IFNγ), con effetti benefici sul prurito e sulla flogosi cutanea.

Il Roflumilast è un inibitore della PDE4 ad alta affinità, rispetto ad Apremilast e Crisaborolo che presentano un’affinità, rispettivamente, 25 e 300 volte minore.
La formulazione di Roflumilast in crema 0,5% e 0,15%  in uno studio di fase 2 ha dimostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole con potenziale terapeutico nel trattamento della dermatite atopica.

Nel 2024, gli studi registrativi di fase 3 INTEGUMENT 1 e 2 hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di Roflumilast crema 0.15% applicato una volta al giorno per quattro settimane in 654 e 683 pazienti affetti da dermatite atopica di grado lieve-moderato, con età maggiore di sei anni, un’EASI al baseline di almeno 5,  vIGA-AD score di 2 o 3 e un coinvolgimento cutaneo di almeno il 3% della BSA.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 in un gruppo ricevente Roflumilast crema 0,15% e un gruppo veicolo ricevente la stessa formulazione in crema, senza il principio attivo di Roflumilast.  Per entrambi i trial, l’endpoint primario è stato definito come un raggiungimento del vIGA-DA score a 0 (clear) o 1 (almost clear) e una riduzione di almeno 2 punti rispetto al baseline; come endpoint secondari sono stati stabiliti la riduzione di almeno 4 punti del Worst Itch Numeric Rating Scale (WI-NRS) e il raggiungimento dell’EASI-75.

In INTEGUMENT 1 il 32.0 % dei pazienti trattati con Roflumilast 0,15% crema ha raggiunto l’endpoint primario  in maniera statisticamente significativa rispetto al 15.2% del gruppo veicolo; in  INTEGUMENT 2 il 28.9% dei pazienti trattati con Roflumilast 0,15% crema ha raggiunto in maniera statisticamente significativa l’endpoint primario rispetto al 12.0% del gruppo veicolo. Tali differenze si evidenziano anche nel raggiungimento degli endpoint secondari dove i pazienti trattati con Roflumilast 0,15% crema hanno raggiunto un EASI-75 e un vIGA-AD 0/1 in percentuali maggiori rispetto al gruppo veicolo alle settimane 1,2 e 4 in entrambi gli studi. Per quanto riguarda il profilo sicurezza e tollerabilità, più del 95% dei pazienti a fine studio non ha mostrato segni di irritazione nelle aree trattate.

In conclusione si può affermare che Roflumilast crema 0,15% applicato una volta al giorno per 4 settimane è efficace nel trattamento della dermatite atopica di grado lieve-moderato, ma ulteriori studi sono necessari per valutare i suoi benefici in un periodo lungo di applicazione.

BIBLIOGRAFIA

  1. Simpson EL, Eichenfield LF, Alonso-Llamazares J, et al. Roflumilast Cream, 0.15%, for Atopic Dermatitis in Adults and Children: INTEGUMENT-1 and INTEGUMENT-2 Randomized Clinical Trials. JAMA Dermatol. 2024;160(11):1161–1170. doi:10.1001/jamadermatol.2024.3121
  2. Gooderham  M, Kircik  L, Zirwas  M,  et al.  The safety and efficacy of roflumilast cream 0.15% and 0.05% in patients with atopic dermatitis: randomized, double-blind, phase 2 proof of concept study.   J Drugs Dermatol. 2023