Dr Enrico Matteini
UOSD di Dermatologia presso Ospedlae Policlinico Universitario di Roma Tor Vergata
L’idrosadenite suppurativa (HS) è una malattia cutanea cronica, infiammatoria e recidivante, caratterizzata dalla comparsa di noduli infiammatori dolenti, ascessi e fistole drenanti con conseguenti esiti cicatriziali, localizzati prevalentemente nelle pieghe (ascelle, inguine e regione perianale/perineale, pieghe addominali e/o sottomammarie) o nelle aree di frizione (ad esempio aree di contatto con indumenti stretti, come cinture o reggiseni). L’impatto clinico della malattia è rilevante, con importanti ripercussioni sulla qualità di vita del paziente e una diagnosi spesso tardiva dovuta alla scarsa consapevolezza e allo stigma sociale associato.
Dal punto di vista patogenetico, l’HS rientra nella cosiddetta “tetrade dell’occlusione follicolare”: si verifica un’iniziale ipercheratosi follicolare ed ostruzione del follicolo pilifero, con conseguente rottura dello stesso e fuoriuscita di materiale sebaceo nel derma, innescando così l’attivazione di una risposta infiammatoria perifollicolare. Questo processo stimola un complesso circuito immunologico che coinvolge sia l’immunità innata sia quella adattativa. Numerosi studi hanno documentato livelli elevati di citochine proinfiammatorie — in particolare TNF-α, IL-1β, IL-17 e IL-23 — nella cute lesionale e perilesionale, contribuendo alla cronicizzazione dell’infiammazione e alla distruzione tissutale [1,2].
Dal punto di vista molecolare, grande attenzione va posta sul ruolo del complesso γ-secretasi, in particolare della proteina transmembrana nicastrina (NCSTN), essenziale per la segnalazione Notch, pathway chiave nella differenziazione dei cheratinociti e nella regolazione immunitaria. Mutazioni nel gene NCSTN sono state identificate in forme familiari di HS, suggerendo che la disfunzione del segnale Notch ne rappresenti un meccanismo patogenetico centrale [3].
Yan et al. ha analizzato l’espressione di nicastrina, del dominio intracellulare di Notch (NICD1) e del suo target trascrizionale Hes1 in topi knockout per NCSTN [4]. Gli autori hanno dimostrato che la carenza di NCSTN comporta una soppressione della segnalazione Notch e un fenotipo infiammatorio cutaneo compatibile con l’HS. Inoltre, i topi mostravano alterazioni nei pathway neurodegenerativi e epatici, suggerendo un potenziale coinvolgimento sistemico della disfunzione di nicastrina, con implicazioni per malattie come l’Alzheimer ed il carcinoma epatocellulare [4].
Parallelamente alle evidenze genetiche, studi recenti si sono concentrati sull’attivazione sistemica del sistema immunitario nell’HS. Sebbene non siano ancora stati identificati biomarkers sierici specifici per l’HS, particolare interesse ha suscitato il dosaggio della immunoglobulina G (IgG). In uno studio trasversale pubblicato nel 2022, Mintoff et al. hanno evidenziato una correlazione positiva tra i livelli sierici di IgG e la severità clinica della malattia, misurata mediante gli score Hurley e IHS4 [5]. Questo dato supporta l’ipotesi di una stimolazione antigenica cronica e di un’infiammazione sistemica persistente nei pazienti con HS moderata o severa.
A rafforzare questo legame, un ulteriore studio del 2025 firmato da Mintoff e Pace ha indagato la variazione concomitante dei livelli sierici di IgG e dell’espressione di nicastrina, mettendo in luce una potenziale correlazione inversa [6]. In particolare, livelli più bassi di nicastrina erano associati in modo significativo a titoli più elevati di IgG e a una maggiore severità clinica, suggerendo un’interazione patogenetica in cui la ridotta attività del segnale Notch possa facilitare l’attivazione linfocitaria e la produzione anticorpale. Questo modello patogenetico ipotizza che la carenza di nicastrina contribuisca a una disregolazione dei linfociti B e alla ipergammaglobulinemia, aggravando così il microambiente infiammatorio tipico dell’HS [6].
Nel complesso, questi studi delineano un quadro sempre più articolato della HS come patologia autoinfiammatoria sistemica, in cui l’interazione tra genetica, disfunzione epiteliale e risposta immunitaria gioca un ruolo cruciale. L’evidenza di livelli sierici di IgG elevati, verosimilmente legati a un carico antigenico cronico e a un’insufficiente risoluzione dell’infiammazione, suggerisce un potenziale ruolo diagnostico e prognostico delle IgG nei pazienti con HS.
Dal punto di vista clinico, l’integrazione del profilo di espressione della nicastrina e della quantificazione delle IgG potrebbe permettere una più precisa caratterizzazione fenotipica dei pazienti e guidare l’identificazione di strategie terapeutiche mirate, tra cui trattamenti modulanti il segnale Notch o l’attività linfocitaria. Inoltre, il riconoscimento di pathway patogenetici condivisi con altre malattie infiammatorie e degenerative apre interessanti prospettive di ricerca traslazionale.
In sintesi, l’idrosadenite suppurativa emerge come una patologia complessa, alla convergenza tra predisposizione genetica, disfunzione epiteliale e disregolazione immunitaria. I recenti studi sul ruolo della nicastrina e delle IgG non solo arricchiscono la comprensione dei meccanismi sottesi alla malattia, ma offrono nuove opportunità per sviluppare approcci diagnostici e terapeutici innovativi.
References
- Jemec GBE. Clinical practice. Hidradenitis suppurativa. N Engl J Med. 2012;366(2):158–164.
- Lima AL, Karl I, Giner T, et al. Keratinocytes and neutrophils are important sources of proinflammatory molecules in hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol. 2016;174(3):514–521.
- Pink AE, Simpson MA, Desai N, et al. Mutations in the γ-secretase genes NCSTN, PSENEN, and PSEN1 underlie rare forms of hidradenitis suppurativa (acne inversa). J Invest Dermatol. 2012;132(10):2459–2461.
- Yan L, Song YS, Zhou J, et al. Expression of nicastrin, NICD1, and Hes1 in NCSTN knockout mice: implications for hidradenitis suppurativa, Alzheimer’s, and liver cancer. Eur J Med Res. 2024;29(1):622.
- Mintoff D, Borg I, Pace NP. Serum Immunoglobulin G Is a Marker of Hidradenitis Suppurativa Disease Severity. Int J Mol Sci. 2022;23(22):13800.
- Mintoff D, Pace NP. Serum Immunoglobulin G Levels and Nicastrin Variation in Hidradenitis Suppurativa. JAMA Dermatol. 2025;161(4):411–415.