Deucravacitinib: nuovo trattamento orale della psoriasi moderato-severa, dati di efficacia clinica e sicurezza a lungo termine

Deucravacitinib: nuovo trattamento orale della psoriasi moderato-severa, dati di efficacia clinica e sicurezza a lungo termine

Domenico Marrapodi
UOSD Dermatologia, Policlinico di Roma Tor Vergata, Università di Roma Tor Vergata

Deucravacitinib è un farmaco appartenente alla categoria delle small molecules approvato dall’AIFA il 31 luglio 2024, con indicazione al trattamento delle forme moderato-severe di psoriasi nel paziente adulto.

Il meccanismo d’azione di Deucravacitinib si esplica attraverso l’inibizione selettiva del sito allosterico di TYK2, enzima intracellulare membro della famiglia delle Janus chinasi, che risulta direttamente coinvolto nel signaling di citochine infiammatorie come IL-12, IL-23 e IFN 1 [1]. Tale modalità di inibizione non agisce quindi sul sito catalitico delle chinasi, a differenza degli altri inibitori di JAK che, a causa della loro scarsa selettività di blocco, presentano un rischio maggiore di eventi avversi come infezioni gravi o alterazioni ematologiche [2].
L’efficacia e la sicurezza del farmaco, somministrato in singola dose orale al dosaggio di 6 mg die, sono state dimostrate in due studi di fase 3, della durata di 52 settimane (POETYK PSO-1 e PSO-2). Deucravacitinib è risultato superiore al placebo e ad Apremilast (inibitore di PDE4) in base agli endpoint co-primari: raggiungimento del PASI75 (riduzione ≥75% del punteggio PASI rispetto al basale) e dello  Static Physician Global Assessment scores (sPGA) di 0 (“clear”, assenza di lesioni cutanee) o 1 (“almost clear”, lesioni molto lievi) alla settimana 16 [3] [4]. In seguito, grazie all’estensione a lungo termine degli studi POETYK, è stato possibile osservare come Deucravacitinib mantenesse efficacia clinica e un profilo di sicurezza accettabile a 2 anni di trattamento continuo [5].

Tali risultati sono stati riconfermati recentemente considerando un periodo cumulativo di 3 anni [6]. In complessivo sono stati valutati i dati di 1519 pazienti affetti da psoriasi di grado moderato-severa. Rispetto al primo anno di trattamento non sono emersi nuovi segnali di sicurezza e il numero di eventi avversi (considerando il tasso d’incidenza aggiustato per l’esposizione) non è aumentato. Gli eventi avversi più comuni sono stati le infezioni delle vie respiratorie superiori e le rinofaringiti. Rispetto ad  Apremilast, il rischio di effetti avversi gastrointestinali è risultato essere inferiore.
Lo studio si è svolto durante la pandemia globale causata da SARS-CoV-2 e tra gli eventi avversi sono state considerate anche le infezioni COVID-19, la maggior parte delle quali si è manifestata in forma lieve. In termini di efficacia e di mantenimento della risposta clinica, Deucravacitinib ha mostrato risposte durature nei tre anni di osservazione: il 73,2% dei pazienti ha mantenuto PASI75, mentre il 48,1% ha ottenuto PASI90. Inoltre il 54.1% ha raggiunto sPGA 0/1 al terzo anno.

I punti di forza del farmaco sono molteplici; in considerazione del  basso impatto sull’immunità del paziente e la scarsa interazione farmacologica con altri principi attivi,  rappresenta una buona scelta anche in pazienti affetti da comorbidità. La somministrazione orale, spesso preferita dal paziente rispetto alle infusioni endovenose o iniezioni sottocutanee delle terapie biologiche, potrebbe favorire l’aderenza terapeutica a lungo termine e contribuire a ridurre i costi indiretti associati alle somministrazioni. Recenti lavori suggeriscono inoltre come Deucravacitinib possa dare beneficio clinico anche nel trattamento delle lesioni psoriasiche nelle sedi “difficult-to-treat” come unghie, genitali e scalpo [7] [8].

In conclusione, Deucravacitinib si è dimostrato efficace e sicuro anche sul lungo termine; si tratta di una valida alternativa rispetto alle attuali proposte di trattamento delle forme di psoriasi moderato-severe.

BIBLIOGRAFIA

  1. Burke JR, Cheng L, Gillooly KM, et al. Autoimmune pathways in mice and humans are blocked by pharmacological stabilization of the TYK2 pseudokinase domain. Sci Transl Med. 2019;11(502):eaaw1736. doi:10.1126/scitranslmed.aaw1736
  2. Chimalakonda A, Burke J, Cheng L, Catlett I, Tagen M, Zhao Q, Patel A, Shen J, Girgis IG, Banerjee S, Throup J. Selectivity Profile of the Tyrosine Kinase 2 Inhibitor Deucravacitinib Compared with Janus Kinase 1/2/3 Inhibitors. Dermatol Ther (Heidelb). 2021 Oct;11(5):1763-1776. doi: 10.1007/s13555-021-00596-8. Epub 2021 Aug 30. PMID: 34471993; PMCID: PMC8484413.
  3. Armstrong AW, Gooderham M,Warren RB, et al. Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: Efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 POETYK PSO-1 trial. J AmAcad Dermatol. 2023;88(1):29-39. doi:10.1016/j.jaad.2022.07.002
  4. Strober B, Thaçi D, Sofen H, et al. Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: Efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, phase 3 Program fOr Evaluation of TYK2 inhibitor psoriasis second trial. J AmAcad Dermatol. 2023;88(1):40-51. doi:10.1016/j.jaad.2022.08.061
  5. Lebwohl M,Warren RB, Sofen H, et al. Deucravacitinib in plaque psoriasis: 2-year safety and efficacy results from the phase III POETYK trials. Br J Dermatol. 2024;190(5):668-679. doi:10.1093/bjd/ljae014
  6. Armstrong AW, Lebwohl M, Warren RB, Sofen H, Imafuku S, Ohtsuki M, Spelman L, Passeron T, Papp KA, Kisa RM, Vaile J, Berger V, Vritzali E, Hoyt K, Colombo MJ, Scotto J, Banerjee S, Strober B, Thaçi D, Blauvelt A. Safety and Efficacy of Deucravacitinib in Moderate to Severe Plaque Psoriasis For Up to 3 Years: An Open-Label Extension of Randomized Clinical Trials. JAMA Dermatol. 2024 Nov 27. doi: 10.1001/jamadermatol.2024.4688. Epub ahead of print. PMID: 39602111.
  7. Hagino T, Onda M, Saeki H, Fujimoto E, Kanda N. Effectiveness of deucravacitinib for genital, nail, and scalp lesions with psoriasis: a 24-week real-world study. Clin Exp Dermatol. 2024 Aug 3:llae312. doi: 10.1093/ced/llae312. Epub ahead of print. PMID: 39096269.
  8. Blauvelt A, Rich P, Sofen H, Strober B, Merola JF, Lebwohl M, Morita A, Szepietowski JC, Lambert J, Hippeli L, Colston E, Balagula E, Banerjee S, Thaçi D. Deucravacitinib, a selective, allosteric tyrosine kinase 2 inhibitor, in scalp psoriasis: A subset analysis of two phase 3 randomized trials in plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2024 Apr;90(4):775-782. doi: 10.1016/j.jaad.2023.11.060. Epub 2023 Dec 18. PMID: 38122848.