Nicoletta Cassano & Gino Antonio Vena
Specialisti in Dermatologia e Venereologia, Bari e Barletta
La relazione tra melanoma e pemfigoide bolloso (PB) presenta varie ed interessanti sfaccettature.
In primo luogo, negli ultimi anni, con l’utilizzo crescente dell’immunoterapia per numerose neoplasie, incluso il melanoma, si è ben caratterizzata una vasta gamma di reazioni avverse immuno-mediate, e tra quelle di interesse dermatologico vanno annoverate le dermatosi bollose ed in particolare il PB (1-3).
Le dermatosi bollose si verificano piuttosto raramente in corso di terapia con inibitori dei checkpoint immunologici, rappresentando circa l’1-8% degli eventi avversi immuno-mediati cutanei secondo alcuni studi retrospettivi (3), anche se non si può escludere che tale frequenza sia in realtà sottostimata. Questi farmaci potrebbero stimolare in soggetti predisposti un’aberrante produzione autoanticorpale mediante disregolazione dei linfociti T e dei linfociti B.
Un’analisi di 58 casi di PB associato ad immunoterapia anti-PD-1 ed anti-PD-L1, i cui aspetti prognostici sono ancora da definire, ha evidenziato che in tali casi il tempo intercorso tra l’inizio della terapia e lo sviluppo delle lesioni cutanee iniziali e delle lesioni bollose conclamate era pari rispettivamente a 21 settimane e 27,5 settimane (valore mediano) (3). Dei 58 casi di PB esaminati nella succitata analisi e riguardanti pazienti trattati con inibitori di PD-1/PD-L1 per neoplasie di vario tipo, ben 31 (53,5%) erano affetti da melanoma, che risultava pertanto la patologia neoplastica più frequentemente associata a PB indotto da immunoterapia (3).
Alcuni autori hanno osservato che, rispetto al PB idiopatico, il PB indotto da inibitori dei checkpoint immunologici tende a presentarsi più spesso con manifestazioni atipiche, come una fase prodromica prolungata caratterizzata da prurito intenso in assenza lesioni cutanee o la presenza di eruzioni non bollose (4). Entrambi questi elementi potrebbero contribuire ad un ritardo diagnostico.
La possibile natura paraneoplastica del PB è dibattuta da tempo e ha ancora aspetti controversi, considerando la maggiore frequenza del PB e delle patologie neoplastiche negli anziani (5). Alla base delle forme paraneoplastiche di PB, si è prospettata la formazione di anticorpi diretti contro antigeni tumorali in grado poi di cross-reagire con gli antigeni del PB localizzati nella membrana basale: BP180 (BPAg2) e BP230 (BPAg1) (6). L’espressione di BP230 è stata riscontrata sia in linee cellulari di melanoma umano sia in melanociti umani normali (7), mentre quella di BP180 è stata rilevata nelle cellule di melanoma, ma non nelle lesioni melanocitarie benigne (8).
Alcuni autori hanno ipotizzato che polimorfismi HLA possano essere alla base di una comune predisposizione al melanoma e al PB e che, in soggetti suscettibili, l’infiltrazione linfocitaria intratumorale possa indurre l’esposizione di autoantigeni con innesco di risposte autoimmunitarie, esacerbate poi dall’eventuale immunoterapia (9).
È interessante sottolineare che in alcune occasioni è stato segnalato un rapporto temporale tra decorso clinico del PB e situazione correlata al melanoma. In particolare, sono stati descritti casi di PB insorto in concomitanza con la scoperta di un melanoma o riacutizzatosi in parallelo col riscontro di metastasi da melanoma ed è stato talvolta osservato il miglioramento del PB dopo escissione della lesione cutanea (9).
Un recente studio di coorte longitudinale condotto in Israele ha esaminato l’associazione bidirezionale tra melanoma e PB, includendo 3.924 pazienti con PB e 19.280 soggetti di controllo (10). Un ulteriore disegno caso-controllo è stato utilizzato per calcolare il rischio di PB in soggetti con una precedente diagnosi di melanoma. I risultati hanno mostrato che una storia di melanoma aumenta il rischio di sviluppare successivamente il PB (odds ratio: 1,53; intervallo di confidenza al 95%: 1,14–2,06). Questo rischio risultava particolarmente aumentato nei soggetti di sesso maschile e con età superiore a 80 anni e persisteva dopo aggiustamento per multipli fattori confondenti, compresa l’immunoterapia anti-PD-1/PD-L1. Di contro, il rischio di melanoma nei pazienti con PB era solo lievemente aumentato e comunque non in maniera statisticamente significativa.
Bibliografia
- Aggarwal P. Disproportionality analysis of bullous pemphigoid adverse events with PD-1 inhibitors in the FDA adverse event reporting system. Expert Opin Drug Saf 2019;18:623-33.
- Pujalte-Martin M, Rocher F, Cardot-Leccia N, et al. Immune checkpoint inhibitor-induced bullous pemphigoid: Towards a new class of drug-drug interaction? Eur J Cancer 2020;138:122-4.
- Tsiogka A, Bauer JW, Patsatsi A. Bullous pemphigoid associated with anti-programmed cell death protein 1 and anti-programmed cell death ligand 1 therapy: A review of the literature. Acta Derm Venereol 2021;101:adv00377.
- Molina GE, Reynolds KL, Chen ST. Diagnostic and therapeutic differences between immune checkpoint inhibitor-induced and idiopathic bullous pemphigoid: a cross-sectional study. Br J Dermatol 2020;183:1126-8.
- Parimi LR, Chen M, Liu H, Zhang F. Bullous pemphigoid with malignant melanoma. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2015;81:625-6.
- Balestri R, Magnano M, La Placa M, et al. Malignancies in bullous pemphigoid: A controversial association. J Dermatol 2016;43:125-33.
- Shimbo T, Tanemura A, Yamazaki T, et al. Serum anti-BPAG1 auto-antibody is a novel marker for human melanoma. PLoS One 2010; 5:e10566.
- Krenacs T, Kiszner G, Stelkovics E, et al. Collagen XVII is expressed in malignant but not in benign melanocytic tumors and it can mediate antibody induced melanoma apoptosis. Histochem Cell Biol 2012;138:653-67.
- Amber KT, Panganiban CM, Korta D, et al. A case report of bullous pemphigoid associated with a melanoma and review of the literature. Melanoma Res 2017;27:65-7.
- Kridin K, Hundt JE, Ludwig RJ, et al. Melanoma is associated with an increased risk of bullous pemphigoid: a large population-based longitudinal study. Arch Dermatol Res 2021 Mar 9. doi: 10.1007/s00403-021-02211-4 (in corso di stampa).