Elena Campione
Unità Operativa di Dermatologia, Policlinico di Roma Tor Vergata
Gli esteri dell’acido fumarico (FAE) in una formulazione mista, vengono sperimentati per la prima volta nel 1959 da un medico tedesco il Dr. Walter Schweckendiek per curare la sua psoriasi. Nel 1994 in Germania i FAE, con il dimetilfumarato (DMF) unito a calcio, zinco, magnesio e ai sali di monoetilfumarato (Fumaderm) vengono approvati per la terapia della psoriasi severa e successivamente nel 2008 viene esteso l’utilizzo anche per le forme moderate. Nel 2014 i fumarati vengono approvati anche per il trattamento della sclerosi multipla (Tecfidera). In Germania i FAE vengono prescritti come farmaci di prima linea nel trattamento della psoriasi, sono stati trattati più di 220000 pazienti.
Successivamente il DMF (Skilarence) in formulazione orale è stato approvato in Europa nel 2017 per il trattamento sistemico della psoriasi cronica a placche dell’adulto, da moderata a severa. Il DMF svolge effetti antinfiammatori ed immunomodulanti attraverso un’azione inibitoria sul fattore nucleare potenziante la trascrizione delle catene leggere kappa delle cellule B attivate (NF-κB). Tale attività determina una transizione delle cellule T helper (Th) dal profilo Th1 e Th17 a un fenotipo Th2, con conseguente riduzione delle citochine infiammatorie coinvolte nella patogenesi della psoriasi. DMF è indicato per il trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo in adulti che sono candidati alla terapia sistemica.
L’attuale trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave in adulti candidati alla terapia sistemica prevede l’utilizzo della ciclosporina A, acitretina e methotrexate nonché terapie biologiche come gli inibitori del TNF alfa, inibitori dell’interleuchina (IL)-17 e IL-23, fino all’ inibitore del recettore della stessa IL-17.
Le linee guida europee raccomandano gli esteri dell’acido fumarico per il trattamento di induzione e mantenimento a lungo termine nella psoriasi cronica a placche. Il DMF presenta di un buon profilo di sicurezza che lo rende candidato ad una terapia a lungo termine e della possibilità di una flessibilità di dosaggio che consente di utilizzare un dosaggio personalizzato in base alla risposta clinica del paziente.
Il dosaggio prevede una titolazione secondo il seguente schema: prima settimana 30 mg; seconda settimana 60 mg; terza settimana 90 mg; quarta settimana 120 mg; quinta settimana 240 mg; sesta settimana 360 mg; settima 480 mg; ottava settimana 600 mg; nona settimana 720 mg.
Se il successo del trattamento è osservato prima del raggiungimento della dose massima, non sono necessari ulteriori incrementi nel dosaggio, consentendo di limitare i costi e l’eventuale insorgenza di effetti avversi.
La titolazione del DFM per la modalità di assunzione è necessaria anche per rendere più tollerati gli effetti collaterali, i clinici sanno che il farmaco inizia a fare effetto dopo un periodo di assestamento, quindi non dalle prime somministrazioni.
In Germania quando è raggiunta una discreta risposta clinica della psoriasi, la titolazione viene abbassata fino alla dose minima efficace, il paziente riduce di una compressa il trattamento ogni 1-3 mesi fino a quando non si apprezza un lieve relapse della dermatosi. Tra l’altro le riaccensioni della psoriasi variano in relazioni ai periodi stagionali, all’assunzione di nuovi farmaci (per lo più antipertensivi), infezioni ed in questo senso il clinico insieme al paziente può regolare ed aggiustare il dosaggio del DMF.
Lo studio BRIDGE ha dimostrato che Skilarence e Fumaderm hanno la stessa efficacia.
Durante il trattamento della psoriasi è importante raggiungere una buona efficacia clinica e mantenere nel tempo questa risposta evitando switch ad altre terapie.
Dai dati emersi riguardo l’impiego dei fumarati in real-life, l’assunzione media per i pazienti è di circa 3 compresse/die. A fronte infatti di un periodo di titolazione che richiede l’impiego in media di 4/5 compresse (studio Bridge), nel periodo di mantenimento la frequenza di somministrazione si attesta intorno alle 3 compresse.
Il DMF si pone come farmaco di prima scelta nel paziente adulto con psoriasi cronica a placche di grado moderato-severo per una terapia a lungo termine. Inoltre rappresenta un’alternativa per il paziente con intolleranza e/o presenza di controindicazioni o inefficacia terapeutica ai farmaci tradizionali, ritardando l’accesso alla terapia biologica. Una recente consensus europea sul DMF ha confermato la sua efficacia e la sicurezza, con una permanenza in terapia che arriva fino a 4 anni.
Gli eventi avversi correlati all’assunzione del DMF sono soprattutto la linfopenia, leucopenia, diarrea, costipazione e nausea. Tale effetti sono transitori e scompaiono al momento del raggiungimento della dose ottimale specificamente “cucita” sul paziente. Il controllo della linfopenia è mandatorio, perché può variare nei pazienti ed è sempre opportuno un monitoraggio con emocromo.
Bibliografia
- Mrowietz U, Morrison PJ, Suhrkamp I, Kumanova M, Clement B. The Pharmacokinetics of Fumaric Acid Esters Reveal Their In Vivo Effects. Trends Pharmacol Sci. 2018 Jan;39(1):1-12.
- Nast A, Spuls PI, van der Kraaij G, Gisondi P, Paul C, Ormerod AD, Saiag P, Smith CH, Dauden E, de Jong EM, Feist E, Jobling R, Maccarone M, Mrowietz U, Papp KA, Reich K, Rosumeck S, Talme T, Thio HB, van de Kerkhof P, Werner RN, Dressler C. European S3-Guideline on the systemic treatment of psoriasis vulgaris – Update Apremilast and Secukinumab – EDF in cooperation with EADV and IPC. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 Dec;31(12):1951-1963
- Mrowietz U, Asadullah K. Dimethylfumarate for psoriasis: more than a dietary curiosity. Trends Mol Med. 2005 Jan;11(1):43-8. Review
- Martin G, Young M, Aldredge L. Recommendations for initiating systemic therapy in patients with psoriasis. J clin. Aesth Dermatol 2019.
- Reich K, Thaci D, Mrowietz U et al, Efficacy and safety of fumaric acid esters in the long-term treatment of psoraisis – A retrospective study (FUTURE), J Dtsch Dermatol Ges, 2009;7(7):603-11
- Walker F, Adamczyk A. et al., Fumaderm® in daily practice for psoriasis: dosing, efficacy and quality of life, BJD (2014) 171, pp1197–1205
- Naldi L, Expert statement 2017 – “Use of fumaric acid derivatives (FADs) in Italian reference centres for psoriasis” – ARTICOLO DI RIFERIMENTO Draft in pubblicazione: Damiani G., Cazzaniga S., Naldi L., PsoReal Study Group – Giornale Italiano di Dermatologia e Venereologia
- Mrowietz U., Barker J., Boehncke W.H., et al, Clinical use of dimethyl fumarate in moderate to severe plaque type psoriasis: a European expert consensus, JEADV 2018, 32 (suppl 3) 3-14.